胆道肿瘤诊断与治疗的新进展论文（胆道肿瘤诊断与治疗的新进展）

作者：陈超波, 毛谅, 仇毓东

文章来源：国际外科学杂志, 2023, 50(8)

摘要

胆道肿瘤是一类起源于胆道上皮细胞、隐匿性强、侵袭性高的消化道恶性肿瘤，死亡率高。早期发现和诊断被认为是获得根治性手术治疗的关键，R0切除是胆道肿瘤患者获益的有效措施，但大多数患者表现为局部进展或者已伴有远处转移，无法进行根治性手术治疗。采用现有的诊疗方法，患者的5年生存率依然很低。因此，如何提高胆道肿瘤的诊疗水平、延长生存期、提高患者的生活质量，已成为当前迫切需要解决的问题。针对胆道肿瘤的特性，以及临床病理分子学研究的不断深入，当前辅助治疗、精准靶向治疗、免疫治疗以及综合治疗被认为是手术以外的标准化诊疗模式和研电信大流量卡究方向。因此，本文就当前国内外胆道肿瘤的研究新进展作一系统性分析，旨在为诊治胆道肿瘤患者提供策略。

胆道肿瘤是一系列起源于胆囊、胆囊管和胆管树上皮细胞的高侵袭性的恶性肿瘤，分为胆囊癌和胆管癌。根据解剖位置又可分为肝内胆管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma, iCCA)、肝门部胆管癌(Perihilar cholangiocarcinoma, pCCA)和远端胆管癌，而pCCA和远端胆管癌也被称为肝外胆管癌(Extrahepatic cholangiocarcinoma, eCCA)[1]。由于胆道肿瘤具有隐匿性强、肿瘤微环境复杂、进展速度快、高异质性等特点，常常致电信大流量卡使其面临早期诊断率低、疗效和预后差、死亡率高等困境。虽然国内外学者广泛开展了各种研究，但临床诊疗效果的改善似乎依然有限。在我国，胆道肿瘤的发病率呈现不断上升趋势[2]，因此，探讨胆道肿瘤的诊疗策略、制定合理有效的治疗方案，对提高疗效具有重要意义。本文总结了近年来有关胆道肿瘤的诊疗进展，期望对于推动胆道肿瘤的规范化诊疗和进一步研究有所裨益。

1 胆道肿瘤的流行病学研究

2015年，我国胆囊癌发病率约为3.95/10万，死亡率约为2.95/10万，高于全球平均水平，呈持续缓慢上升趋势[3,4]。至2020年，全球iCCA发病率呈逐年上升的趋势，以亚洲国家为主，而我国发病率已超过6/10万[3]。诸多胆电信大流量卡道肿瘤的危险因素由于区域性差异、人群异质性，导致易感因素有所不同[5]。比如，原发性硬化性胆管炎是欧美国家eCCA的主要危险因素，而亚洲国家主要是肝胆吸虫、肝胆管结石。肝硬化、肝炎病毒感染(乙型肝炎、丙型肝炎)、糖尿病、肥胖、激素类药物刺激、慢性伤寒沙门氏菌、幽门螺杆菌和纤维囊性肝病被认为与胆道肿瘤相关[4,6]。重要的是，胰胆管合流异常被认为是胆囊癌和胆管癌的共同高危因素[7]。

由于胆道肿瘤早期症状隐匿，确诊时常常已经失去手术机会。就iCCA而言，只有约35%的患者能够获得早期诊断和根治性切除(R0)的机会。2022年，我国胆囊癌研究报告显示，仅有48.51%的初诊患者被评估为可切除肿瘤，其电信大流量卡中最终实现根治性切除的只有68.14%[8]。2021年一份研究报告显示，R0切除患者中，无淋巴结转移的患者5年总生存期为43%~67%，伴随转移淋巴结的患者为15%~22%；接受R1或R2切除的胆道肿瘤患者，5年总生存期为3%~18%，不可切除者的总生存期仅为1%~5%[9]。

当前，新辅助治疗已成为热门话题，诸多研究报道指出新辅助治疗有助于提高R0切除率。但是，关于其益处以及手术相关的风险因素，尚未有循证医学证据。因此，如何有效提高R0切除率、如何个体化实施诊疗策略、如何改善晚期胆道肿瘤患者生存率等一系列问题，已成为当前临床面临的挑战。

2 胆道肿瘤的诊断

当前，胆道肿瘤的诊断仍依赖综合评估，包电信大流量卡括病因学分析、临床症状和体征、实验室检查、影像学和病理组学检测等。由于胆道肿瘤亚型的解剖位置不同，iCCA、eCCA和胆囊癌都有其独特的临床和病理学特征，需要个体化检查和评估，应特别重视是否并发胆道梗阻[10]。

2.1 病史、影像学和实验室检查

询问患者病史，评估是否存在与胆道肿瘤相关的肝脏或胆道潜在疾病，包括肝炎病毒感染、胰胆管合流异常、非酒精性肝病、自身免疫性疾病、原发性硬化性胆管炎等。所有胆道肿瘤患者均需要进行胸部、腹部和骨盆的影像检查，推荐采用多模态影像学(包括超声、CT、MRI)来评估疾病的性质、范围以及是否存在转移。MRI或磁共振胰胆管成像有助于评估胆道肿瘤与胆道的解剖关系，尤其是肝电信大流量卡门部，具有高灵敏度，约为95%。相对而言，CT对胆道肿瘤伴发的血管侵犯、淋巴结转移具有重要的参考价值，与MRI或磁共振胰胆管成像形成重要的互补。内镜超声检查对评估eCCA和胆囊癌的局部进展程度很有帮助，同时可以进行内镜超声检查引导下穿刺活检。内镜逆行胰胆管造影(Endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)既可用于缓解胆道梗阻，也可以在内镜下进行刷片活检。然而，传统的ERCP对诊断恶性胆道狭窄的敏感性有限，而直视下胆道镜检查和活检更有助于评估胆管狭窄[11]。血清糖类抗原19-9(Carbohydrate antigen19-9, CA电信大流量卡19-9)是一种非特异性标志物，在胆道肿瘤以及一些非恶性疾病中可能会升高。CA19-9虽然不是诊断胆道肿瘤的”金标准”，但其显著升高常常提示预后较差，临床上也可用于疗效和疾病复发的评估。需要注意的是，大约10%的胆道肿瘤患者CA19-9表达为阴性，CA19-9不能用于这部分患者的治疗和随访[12]。

2.2 病理学检测

病理学是诊断胆道肿瘤的”金标准”。手术是获得病理组织最直接的手段，但现实情况下往往很多患者被发现时已经失去了手术机会，对于这一类患者如果影像学表现不典型，病理穿刺活检无疑是最有效的确诊方法。iCCA首选超声或CT引导下穿刺进行的组织活检，eCCA可考虑ERCP胆道细胞学刷片。如果超电信大流量卡声、CT或ERCP引导下的活检为阴性或者不能确定，可以考虑采用内镜超声检查引导的细针抽吸或活检区域肿大淋巴结或原发性肿瘤组织。但是，穿刺针道可并发肿瘤的种植转移，虽然概率很低，但临床上应该依据客观情况酌情考虑，尽可能活检获取病灶组织，以确保准确的病理诊断、分期，以及分子病理学诊断。需要重视的是，在进行任何非手术治疗之前，应尽可能获得病理学诊断依据。即使活检提示非肿瘤，也应评估疾病潜在的病变风险。对于可手术的胆道肿瘤，病理学检测在评估患者的预后中发挥重要作用，包括肿瘤数量、大小、手术边缘侵犯(R0或R1切除)、淋巴结受累和微血管侵犯等，这些因素可能是影响胆道肿瘤患者预后的负面因素。

2.3 分子病电信大流量卡理学检测

当前病理学检测已进入分子水平，胆道肿瘤各分子亚型具有其特殊性，特别是小导管癌型iCCA，富含多种可选择的治疗靶点，据此可以基于对晚期胆道肿瘤患者的分子病理学检测，制定适合的治疗方案。当前采用下一代测序较单基因测试更具优势。胆道肿瘤常用的检测热点突变的基因组包括：FGFR2、IDH1、HER2/neu(ERBB2)、BRAF、NTRK和c-MET等各自编码的DNA区域[3]。随着更多药物靶点和预测生物标志物的发现，未来可能需要对更大的基因组进行测试，这对于胆道肿瘤的个体化治疗具有重要的指导意义。

3 胆道肿瘤的治疗

3.1 手术治疗

当前，手术切除仍是胆道肿瘤的首选方法，也是唯一可能治愈的手段电信大流量卡，约有35%的胆道肿瘤患者初诊时有手术切除的机会[13,14]。术前评估和准备是手术的重要组成部分，肝功能评分(Child-Pugh)、美国东部肿瘤协作组评分(European Cooperative Oncology Group score，ECOG)、吲哚菁绿15 min滞留率试验等均是术前重要的评估手段。合并黄疸的胆道肿瘤患者，拟行扩大范围肝切除建议术前ERCP引流减黄。吲哚菁绿试验可以评估肝脏体积和功能，适合胆道肿瘤行肝切除患者的术前评估，术前吲哚菁绿试验建议在减黄后再进行。

3.1.1 胆囊癌手术

胰胆管汇合异常是胆道肿瘤的高危因素。根据是否合并胆管扩张，行预防性胆囊切除伴或不伴胆总管切电信大流量卡除。而无蒂生长胆囊息肉样变(≥10 mm，或者生长较快)，也应预防性切除胆囊；如果临床考虑胆囊癌，建议行开腹而非腹腔镜胆囊切除术[7]。术中是否行部分或全部肝IVb、V段的切除，取决于病灶侵袭的程度，术中需要常规行淋巴结活检和清扫。经验显示，术中快速病理检查、术后组织病理学分析，包括T分期、胆囊管边缘、切除淋巴结受累情况以及神经周围和(或)血管侵犯等，对术后辅助治疗方案的制定具有指导意义。

3.1.2 根治性切除术

R0切除是提高胆道肿瘤患者5年生存率的关键，淋巴结清扫是根治性手术的规范。虽然iCCA病灶主要涉及肝实质，但依然强烈推荐行肝十二指肠韧带淋巴结清扫。iCCA的手术方式根据其病灶的位置采电信大流量卡取解剖性肝段切除术，通常以左半肝、右半肝为主，并进行区域淋巴结清扫，而涉及中肝叶切除的手术相对复杂，建议由高年资肝胆外科医师实施。

3.1.3 辅助治疗联合手术治疗

根据Bismuth分型，大部分pCCA患者是否具有可切除性需要通过手术探查来确定[15]。由于左肝管解剖节段通常较右侧肝管长，右半肝切除成为pCCA较为常见的技术方法。但是，随着手术技术的不断提高，基于这种解剖的手术优势已经不再突出。门静脉栓塞术的应用，更有利于术前的规划，尤其是肝切除范围≥50%，推荐术前进行门静脉栓塞术[7]。如果行扩大右半肝切除术，而肝左外叶代偿性不足，可以采用右侧门静脉栓塞来促进左侧肝脏的代偿性增大。实际上，扩电信大流量卡大左半肝切除术在技术上更为复杂，通常需要评估剩余肝段的体积是否足够代偿。对于局部进展期pCCA患者，术中联合门静脉切除可以改善预后，而联合肝动脉切除也可作为选择的方法。当前的研究在不断积极探索局部不可切除pCCA的治疗方式，包括新辅助治疗和梅奥诊所推荐的肝移植方案，虽然不是pCCA的标准治疗方式，但鼓励参与临床试验[9]。

远端胆管癌手术治疗由于其特殊的解剖位置，需要合并胰头十二指肠切除术，也需要同时进行区域淋巴结清扫、重建胃肠道、胆道和胰管等解剖通道。研究表明，进行肝切除和胰十二指肠切除的死亡率与医学中心的年手术量呈负相关[7]。笔者建议对于肝切除和胰十二指肠切除手术，推荐在大型医学中心实施。电信大流量卡

随着病理生理学、基因组学、靶向药物和免疫制剂的研究进展，新辅助治疗、转化治疗和综合治疗等理念的提出和改进，使不能手术的患者获得了救治的机会，虽然临床疗效的大数据分析尚未提供可靠的证据，但更多临床研究的进展，给胆道肿瘤患者带来了获益的希望。

3.2 术后辅助治疗

胆道肿瘤患者术后3年复发率高达80%，因而临床需要关注并重视术后辅助治疗的策略[16]。三项评估不同辅助化疗方案与单独手术治疗的随机对照试验，包括法国PRODIGE-12研究(吉西他滨＋奥沙利铂)[17]、日本BCAT研究(吉西他滨)[18]和英国BILCAP研究(卡培他滨)[19]。其中，BILCAP获得阳性结果，卡培他滨治疗组(3周为一电信大流量卡周期)中位总生存期显著改善。此外，意向治疗分析显示，卡培他滨在前24个月的无复发生存率较高[19]。最近日本开展的ASCOT研究进一步支持辅助治疗的临床价值，该试验纳入了与BILCAP研究相似的受试者，研究证明替吉奥方案的术后辅助治疗较单独手术组生存期显著延长[20]。通过以上研究，对于能够进行病灶切除的胆道肿瘤患者，推荐术后接受卡培他滨或替吉奥的辅助治疗。

相对辅助化疗，辅助性放疗的研究较少。一项多中心Ⅱ期研究纳入79例eCCA及胆囊癌接受了根治性切除术的受试者，病理分期为T2~T4或N1，或切缘阳性(R1)。术后辅助性放疗后联合卡培他滨治疗，结果2年生存率大于45%[3]。因此，虽然研究证据电信大流量卡有限，但如果选择合适的患者，也可以考虑术后进行辅助性放疗。

3.3 晚期综合治疗

晚期胆囊癌和胆管癌患者的管理较为复杂，采用局部或全身治疗方案应进行多学科综合治疗协作组讨论。

3.3.1 一线治疗方案

化疗是治疗晚期胆道肿瘤的标准治疗方案。英国ABC-02[21]和日本BT22[22]研究报道的GC方案(吉西他滨＋顺铂)，总生存期得到了显著改善，GC方案的双药联合优于吉西他宾单药治疗。随机对照研究显示，ECOG为0~1的受试者，GC方案治疗的中位总生存期为13.0个月[23]。吉西他滨单药治疗可用于ECOG评估为2的患者。部分肾功能不全的患者，可以用奥沙利铂代替顺铂。日本一项临床Ⅲ期随机对照研究指出，电信大流量卡吉西他滨＋替吉奥方案疗效不劣于GC方案[24]。2022年，美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会发布了Ⅲ期临床研究TOPAZ-1结果，GC＋PD-L1(度伐利尤单抗)方案可有效改善胆道肿瘤患者总生存期和中位无病进展期(Progression free survival，PFS)，被推荐为治疗胆道肿瘤的一线方案[25]。改良版的FOLFIRINOX方案(5-氟尿嘧啶＋亚叶酸＋伊立替康＋奥沙利铂)并不优于GC方案。当前进行的Ⅲ期SWOG-1815研究(NCT03768414)，GC＋白蛋白紫杉醇方案前期Ⅱ期试验反映出良好的结果[26]。

3.3.2 二线治疗方案

晚期胆道肿瘤患者接受一线治疗如不能获益，F电信大流量卡OLFOX(5-氟尿嘧啶＋亚叶酸＋奥沙利铂)方案被推荐为二线治疗方案。英国ABC-06研究表明FOLFOX具有总生存期优势[27]。韩国一项随机Ⅱb期研究显示，5-氟尿嘧啶与纳米脂质体伊立替康联合应用较单用5-氟尿嘧啶，PFS有所改善[28]。但是，最近NALIRICC Ⅱ期研究并未报告5-氟尿嘧啶＋纳米脂质体伊立替康与单独使用5-氟尿嘧啶相比的生存获益，并且该双药联合方案会导致更多的毒性反应[29]。目前，以伊立替康为基础的二线治疗证据有限，迫切需要开发新的后线治疗方案。

3.3.3 靶向治疗

根据以往研究发现，近40%的胆道肿瘤患者存在基因突变，这些突变位点是精准医学研发的潜在靶点，临床上也有电信大流量卡类似的药物应用[30]。一线治疗之前或期间进行基因检测，有助于指导胆道肿瘤的治疗方案。笔者认为，无论是术前新辅助治疗，还是术后辅助治疗，靶向药物的临床应用均有重要潜力。靶向药物的术前新辅助治疗，或使患者获得R0切除机会增加，更显著改善晚期胆道肿瘤患者生存期。虽然当前应用于胆道肿瘤的临床药物不多，但是靶向药物的临床应用使晚期患者获益，已经在多个研究中体现。

临床最常见的胆道肿瘤相关的突变基因是IDH1和IDH2，存在于10%~20%的iCCA患者中。艾伏尼布是迄今为止唯一完成Ⅲ期临床试验、被美国FDA批准为靶向IDH1突变的抑制剂，可应用于晚期IDH1突变的胆道肿瘤患者。虽然笔者团队尚未开展此药物电信大流量卡的临床研究，但是Ⅲ期临床ClarIDHy研究表明，在接受一线治疗的患者中，艾伏尼布显著改善晚期胆道肿瘤患者的PFS和总生存期[31]。靶向IDH的新策略仍在不断探索，新药AG-881正处于Ⅰ期研究(NCT02481154)阶段。

其次是FGFR家族(包括FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)，FGFR突变在iCCA中多见，其中FGFR2融合占15%[32]。一项Ⅱ期临床试验研究FGFR抑制剂在FGFR2融合阳性的胆管癌患者中的临床疗效，结果显示，客观缓解率(Objective remission rate，ORR)为20%~40%，中位PFS为7个月，中位总生存期为12~17个月[33电信大流量卡]。培美替尼是首个治疗FGFR2融合的晚期胆道肿瘤的靶向药物，已经被美国FDA和欧洲EMA批准。随后美国FDA又批准了英非替尼和福巴替尼，均展示出良好的临床疗效[34]。RLY-4008是一种特异性针对FGFR2的抑制剂，当前正处于临床Ⅰ期研究，现有的研究数据显示，部分患者影像学提示病灶缩小，循环肿瘤DNA清除率为100%，期待未来能使临床患者获益[35]。

HER2/neu(ERBB2)基因突变在5%~10%的胆管癌和20%的胆囊癌患者中表达。MyPathway研究中，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗方案实现了23%的ORR，中位PFS和总生存期分别为4个月和10.9个月[36]。Ⅰ~Ⅱ期研究结果表明电信大流量卡，HER2扩增比HER2突变的胆管癌患者治疗效果更好。另一项Ⅱ期SUMMIT研究显示，泛HER抑制剂来那替尼的ORR达12%，胆道肿瘤的中位PFS和中位总生存期分别为2.8个月和5.4个月[37]。此外，针对晚期胆道肿瘤的ASLAN001＋GC方案ORR达到35%，中位PFS为6.8个月[38]。

另外，大约5%的胆道肿瘤患者中可以检测到BRAF基因突变。ROAR篮子试验显示，在BRAFV600E突变的晚期患者中，达巴芬尼(BRAF抑制剂)联合曲美替尼(MEK抑制剂)ORR达51%，中位PFS和总生存期分别为9个月和14个月[39]。KRAS的突变率高达26%，但是针对该基因的靶向药物研发却不乐电信大流量卡观，仅有MRTX-849、AMG 510获得突破，但上述两种药物仅仅针对KRASG12C突变[30]。对铂类治疗有反应而BRCA1/2和PALB2基因突变的患者可以考虑使用PARP抑制剂进行治疗。胆道肿瘤中DNA错配修复缺陷(dMMR)的频率小于1%，在高度微卫星不稳定(MSI-H)情况下，用免疫靶向制剂治疗可以使胆道肿瘤患者获益。还有，胆道肿瘤中约有0.1%NTRK基因融合，它们可以接受靶向抑制剂拉罗替尼或恩曲替尼的治疗[40]。

3.3.4 免疫治疗

针对程序性细胞死亡1及其配体PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4检测点的免疫抑制剂是极具潜力的抗肿瘤治疗药物，在大多数肿瘤中具有持久的疗效和电信大流量卡较低的不良反应。因此，在胆管癌中具有广阔的前景。帕博利珠单抗对约21%受试者实现了完全缓解，2年总生存期达到了64%[41]。另一项前瞻性、非随机、Ⅱ期KEYNOTE-158试验显示，22例胆管癌和MSI-H/dMMR接受了帕博利珠单抗治疗的受试者中，ORR为40.9%，中位PFS为4.2个月、总生存期为24.3个月[42]。Ⅱ期临床试验对单药纳武利尤单抗治疗胆道肿瘤的分析显示，17%的受试者达到部分缓解，38%的受试者达到疾病稳定[43]。因而，当前免疫治疗的临床应用，或对部分胆道肿瘤患者具有更加显著的疗效，也是未来非手术治疗的发展方向之一。

3.4 新辅助治疗和转化治疗

新辅助治疗是针对本可以电信大流量卡进行手术的患者，将术后辅助治疗提到术前进行，使肿瘤病灶经系统治疗后有所局限，甚至消退，便于更好地实施R0根治性切除。当前，吉西他滨、铂类以及氟尿嘧啶在新辅助治疗中的应用较多，约40%的局部晚期患者达到了手术条件，约22%的局部晚期患者实现了R0切除。当前，GC方案或联合免疫治疗(GC＋PD-L1)，已成为胆道肿瘤一线的新辅助治疗方案[25]。

转化治疗的概念，最初由法国学者Bismuth等[44]于1996年提出，对于初始无法手术切除的结直肠癌肝转移患者可以通过全身化疗降期，从而使患者得到手术机会，延长生存时间。通过采取联合化疗、靶向或免疫治疗、放化疗等一系列方案，对最初不能切除的胆道肿瘤患者进电信大流量卡行转化治疗后，能使肿瘤缩小后达到手术标准，甚至实现R0切除，延长生存期。一线治疗方案均可以应用于转化治疗，部分胆道肿瘤患者经过转化治疗后，具备了手术治疗的条件。即便如此，当前转化治疗适应证尚缺乏统一标准，治疗方案存在局限性，转化治疗后的外科手术治疗依然存在挑战。

3.5 消融、放疗和介入治疗

局部消融术主要用于因肝硬化而无法接受根治性切除或既往切除后复发的患者，具有快捷、简便的优势，其消融率为93%，总生存期为30.2个月[10]。在胆道肿瘤中，iCCA的预后相对更好；对于肿瘤最大径≤3 cm且有手术禁忌证的iCCA患者，可以考虑进行消融。如果在姑息治疗中有肝切除禁忌证，也可以考虑立体定位辅助性放电信大流量卡疗。

介入治疗主要经动脉导管进行治疗，包括化疗药物的肝动脉输注化疗、经肝动脉栓塞术和选择性内部放射栓塞。通常情况下，联合一线化疗治疗效果更佳。肝动脉输注化疗和选择性内部放射栓塞分别结合GC方案(吉西他滨＋顺铂)治疗不可切除胆道肿瘤的前瞻性单臂Ⅱ期研究结果显示，ORR分别为51%和39%，二次切除率分别为10%和22%，中位总生存期分别为25个月和22个月[45,46]。因此，随着全身化疗在晚期胆道肿瘤患者中的疗效得到证实，介入治疗可与全身化疗联合治疗肝功能受限的iCCA。但是，如果局部晚期肿瘤在局部或全身治疗后出现不良反应，多学科综合治疗协作组应重新评估和及时调整治疗方案。

4 总结和展望

当前，针电信大流量卡对胆道肿瘤的临床研究正在有条不紊地开展[7]。外科技术的精准提升，使胆道肿瘤患者R0切除成为从根本上提高生存率的希望。术后辅助化疗可以提高伴有淋巴结转移pCCA患者的远期疗效。另外，随着肿瘤分子层面的检测、免疫位点检测以及分子分型诊断的临床应用，肿瘤标志物已不再局限于某项单一指标，而是多位点分析，通过更加全面的基因检测手段、免疫检测位点暴露等方法的应用，有望制定更有针对性的个体化诊疗方案，最终使胆道肿瘤患者获益。

由于胆道肿瘤的恶性程度高、侵袭性强、异质性大，临床疗效依然不甚满意。但是，正因为胆道肿瘤的临床困境使我们更需要不断的努力提高诊疗水平，立足多学科综合治疗优势，结合基因、分子分型、精准靶电信大流量卡向治疗等综合治疗手段，最大限度提高胆道肿瘤患者的生存率和生活质量。

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